„I Am Legend 2“ setzt die Geschichte nach den Ereignissen des ersten Films fort, wobei Will Smith seine Rolle als Dr. Robert Neville erneut übernimmt und Michael B. Jordan in einer völlig neuen Rolle zur Besetzung stößt.
Der Film spielt Jahre nach Nevilles Opfer, um die Menschheit vor einer Seuche zu retten, die Menschen in gefährliche Kreaturen verwandelte. Eine kleine Gruppe von Überlebenden entdeckt versteckte Hinweise auf ein mögliches Heilmittel für die Epidemie.
Michael B. Jordan spielt einen düsteren jungen Charakter, der auf Nevilles verbleibende Forschungsergebnisse stößt, darunter Aufzeichnungen und Videos, die schockierende Wahrheiten über seine letzte Nacht enthüllen. Allerdings muss sich die Gruppe nicht nur mit den infizierten Kreaturen auseinandersetzen, die sich zu klügeren entwickelt haben, sondern sich bei ihrem Bestreben, die Menschheit wiederherzustellen, auch mit ethischen Dilemmata auseinandersetzen.